ASK1在氧化应激状况下的激活 | MCE

作者：MedChemExpress

肝炎支气管炎 (DKD)

肝炎不可怕，可怕的地方是癌症。肝炎消化道脏炎症是肝炎最常见也是最比较严重的癌症之一，肝炎支气管炎为肝炎主要的微精气管癌症，主要指肝炎性原发性结节病，一种以精气管损害为主的原发性炎症。肝炎支气管炎进而发展成结肠癌，是肝炎主要的死亡因可抑制之一。肝炎支气管炎是导致终末期消化道衰竭的主要因可抑制，与心精气管疾病关系密切，这也是肝炎的致死率增加的因可抑制之一。

肝炎支气管炎与酸里毒

肝炎支气管炎主要的病理生理学相关因可抑制除此以外糖代谢紊乱、酸里毒 (OS)、消化道可抑制-精气管缓和可抑制系统 (RAS) 作用于等。其里酸里毒在肝炎支气管炎的发病机制里起着至关重要的作用。酸里毒因其可促使肝炎支气管炎里的原发性硬化和近端脂质囊肿，

常作为肝炎支气管炎治疗的研究热点。

诱导信号抑制浓缩酶 1 (Apoptosis signal-rgulating kinase 1，ASK1) 通常通过酸里毒在体内被作用于。ASK1 是一种广泛强调的氧化浓缩敏感性丝氨酸/苏氨酸浓缩酶，可作用于 p38 和 c-Jun N 末端浓缩酶 (JNK)MAPKKs，并诱导巨噬细胞诱导，炎症和囊肿信号神经。在酸里毒平衡状态下 ASK1 作用于 JNK，从而诱导 MEKK1、NF-κB 活性，使巨噬细胞从生存走向死亡，相反，在浓缩平衡状态下硫氧还酶 (Trx) 通过 MEKK1-JNK 作用于 NF-κB，结合并诱导 ASK1 使巨噬细胞偏向于生存的途径。

研究技术人员利本品物测序挑选发掘出了一种新型 ASK1 诱导剂，并对其结构展开革新以大大提高对 ASK1 的实证和敏感性，事与愿违制备一种 ATP 竞争性 ASK1 诱导剂 GS-444217。GS-444217 对 ASK1 的自底物以及下游底物底物(如 p38 和 JNK )的某种程度诱导作用椭圆形药剂和时间诱发（如布1 简述）。GS-444217 药剂为 0.3 μM 时，下降 ASK1 底物，且正当 MKK3/6，MKK4，p38 和 JNK 底物；药剂为 1 μM 时，完全诱导 ASK1 活性。GS-444217 加入培养基后 5 分钟开始下降 ASK1 活性，30 分钟达到最小诱导水平。而从培养基里施用 GS-444217，10 分钟后 ASK1 自底物开始恢复，2 小时后完全恢复。

布1. GS-444217诱导ASK1 活性，这种作用存在药剂诱发

本实验还在小鼠急性消化道缺精气再次洗涤 (I/R) 细菌感染模型里验证了 GS-444217 对近端细菌感染的保护措施作用。单药剂本品 GS-444217 可诱导酸里毒引发的 ASK1，p38 和 JNK 底物，并诱导趋化因子的强调。本品 GS-444217 可提升双侧缺精气/再次洗涤其会的消化道细菌感染，细菌感染后第 1 天精气肌酐和精气尿可抑制氮，及组织学近端坏死总分和诱导巨噬细胞数目给予提升。在单侧输尿管梗阻 (Unilateral ureteral obstruction，UUO) 模型里，GS-444217 还可缓解囊肿。

布2.在小鼠急性消化道缺精气再次洗涤细菌感染模型里，GS-444217 诱导 ASK1，p38 和 JNK 活化

小M 的小思考：

研究技术人员利本品物测序挑选发掘出了一种新型 ASK1 诱导剂，并对其结构展开革新以大大提高对 ASK1 的实证和敏感性，事与愿违制备一种 ATP 竞争性 ASK1 诱导剂 GS-444217。 GS-444217 可下降慢性神经性消化道脏炎症性疾病和消化道脏囊肿，且终止原发性滤过率下降。此外，GS-444217 与精气管缓和可抑制转换酶诱导剂依那普利（Enalapril）联合本品，导致酶尿减少和原发性硬化的消退。从该研究结果里不难看出，ASK1 诱导剂（如 GS-444217）月内成为肝炎支气管炎治疗的开发热点。

参考文献

[1]Liles JT, etal. ASK1 contributes tofibrosis and dysfunction in models of kidney disease.J Clin Invest. 2018 Oct1;128(10):4485-4500.

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